Una grande fuga: come la SARS

Gli agenti patogeni che invadono gli esseri umani affrontano molti meccanismi dell’ospite che prevengono l’infezione e la sua diffusione. Il sistema del complemento è parte integrante del sistema immunitario innato, la prima linea di difesa dell’organismo contro gli agenti patogeni.

Il sistema del complemento rileva, etichetta ed elimina gli agenti patogeni utilizzando una rete strettamente controllata di circa 35 proteine ​​legate al plasma e alla membrana attivate dalla via classica, dalla via alternativa o dalla via della lectina. Ciascuno di questi percorsi del complemento ha meccanismi unici che aiutano il sistema a eliminare una serie di agenti patogeni e detriti cellulari.

Dall’altro lato della corsa agli armamenti, gli agenti patogeni che infettano gli esseri umani hanno sviluppato strategie per sfuggire al sistema del complemento. SARS-CoV-2, l’agente eziologico del COVID-19, non è diverso.

Studi clinici dimostrano che nei casi gravi di COVID-19, l’infezione da SARS-CoV-2 innesca l’iperattivazione del sistema del complemento. Tuttavia, gli scienziati non hanno ancora compreso il meccanismo attraverso il quale SARS-CoV-2 elude il sistema.

La ricerca di Surajit Ganguly presso Jamia Hamdard in India si concentra sulla comprensione di come gli agenti patogeni modulano le funzioni dei neuroni attraverso le interazioni tra il sistema nervoso e quello immunitario. Durante la pandemia di COVID-19, il laboratorio Ganguly si è concentrato sull’identificazione dei meccanismi attraverso i quali SARS-CoV-2 elude il sistema immunitario.

"L'India è entrata in un blocco totale... dalla metà di marzo 2020, ed essere espulso dal laboratorio è l'ultima cosa che un neuroscienziato vuole", ha detto Ganguly. "Quindi utilizzare le competenze bioinformatiche è stata l'opzione migliore rimasta al mio team durante il culmine della pandemia."

In un recente articolo suGiornale di chimica biologica, il team fornisce prove preliminari che SARS-CoV-2 bypassa il sistema del complemento attivato utilizzando il mimetismo molecolare in cui la proteina virale ORF8 imita una proteina del complemento umano, il Fattore I o FI.

Durante un’epidemia di coronavirus nel 2003, Ganguly era al National Institutes of Health nel Maryland, ha detto.

"Ricordavo vagamente di aver parlato con un virologo in quel periodo, il quale disse che la scomparsa del SARS-CoV coincideva con un'importante mutazione nella sequenza che produceva la proteina accessoria virale nota come ORF8", ha detto.

Basandosi su tali informazioni, Ganguly ha estratto la prima sequenza proteica pubblicata di ORF8 da SARS-CoV-2 e ha iniziato a cercare una corrispondenza nella banca dati delle proteine ​​umane.

Il team ha scoperto che la proteina SARS-CoV-2 ORF8 presentava somiglianze di sequenza con FI, suggerendo che le due proteine ​​potrebbero avere un fattore di interazione comune nelle cellule ospiti, la proteina C3b. La proteina C3b è un componente della via alternativa, o AP, e della forma attivata della proteina del complemento del Fattore C3. La marcatura degli agenti patogeni da parte di C3b, chiamata anche opsonizzazione, li contrassegna per la distruzione da parte delle cellule fagocitiche.

La proteina FI scinde i legami peptidici nella proteina C3b e sottoregola le vie di attivazione del complemento per evitare la distruzione delle cellule ospiti. FI lega C3b per prevenire l'iperattivazione dell'AP scindendo C3b in peptidi più piccoli.

Utilizzando una combinazione di analisi di docking proteico in silico, coimmunoprecipitazioni, AP C3-convertasi e test dei cofattori, lo studio del laboratorio Ganguly mostra che la proteina SARS-CoV-2 ORF8 si lega al complemento C3/C3b, impedendo il legame con altri cofattori necessari per l'attivazione e regolazione del percorso AP.

"Abbiamo evidenziato una funzione secondaria della proteina ORF8 che codifica per SARS-CoV-2", ha affermato Ganguly. “Prendere di mira l’ORF8 potrebbe essere una strategia per aiutare il nostro sistema immunitario a sopraffare l’infettività del virus”.

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Aswathy N. Rai è assistente professore clinico e coordinatore universitario presso il dipartimento di biochimica, biologia molecolare, entomologia e patologia vegetale della Mississippi State University.

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